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Il propranololo nel trattamento dei gravi emangiomi Gli emangiomi infantili sono i più comuni tumori dei tessuti molli dei bambini: essi sono presenti nel 4-10% dei soggetti in età inferiore all’anno, con un’evidente predominanza delle femmine rispetto ai maschi (2,5-4 a 1). Alla nascita essi possono non essere evidenti o possono apparire come lesioni teleangectasiche piatte e circoscritte, ma nelle prime settimane di vita, essi entrano in una fase di rapido sviluppo sia come estensione che come profondità, che dura 3-6 mesi e che talvolta si può prolungare fino a 24 mesi. Segue un periodo di stabilizzazione di pochi mesi e fa seguito usualmente un’involuzione spontanea che dura molti anni. La regressione è completa nel 60% dei bambini a 4 anni e nel 76% dei bambini a 7 anni. Gli esiti sono minimi: essi vanno da abbondanza di cute a residui grassi i fibrosi e a teleangectasie, che possono essere trattate in seguito con la chirurgia o con il laser pulsed-dye. Il 10% degli emangiomi richiede un trattamento durante la fase proliferativa: Per la loro localizzazione, che mette in pericolo la vita Per le complicazioni locali Per i rischi cosmetici/funzionali Gli emangiomi possono essere pericolosi per la vita quando sono presenti nelle vie aeree superiori e nel fegato, perchè può portare rispettivamente a un’insufficienza respiratoria acuta o a un’insufficienza cardiaca congestizia. Le complicazioni locali, come le emorragie, le ulcerazioni e la necrosi, possono essere molto dolorose e possono portare a cicatrici, che possono essere difficili da riparare. L’emangioma in alcune sedi può disturbare la sensibilità. L’emangioma della palpebra superiore può dare anisometria, astigmatismo e ambliopia. In altre localizzazioni, come il labbro, la piega nasale e l’orecchio può portare a deformità permanenti. Inoltre può causare deformazioni cosmetiche che possono portare a conseguenze psicologiche prima nei genitori e poi nei bambini colpiti. L’approccio convenzionale nei casi complicati prevede l’uso sistemico dei corticosteroidi, come trattamento di prima linea e poi l’interferon e la vincristina come trattamento di seconda linea. Anche con dosaggi elevati (2-5 mg/kg/die), le percentuali di risposta ai corticosteroidi sistemici (stabilizzazione o incompleta nella maggioranza dei casi) vanno dal 30 al 60%, con una risposta che di solito si verifica dopo due o tre settimane di trattamento. Tuttavia con queste terapia si possono verificare effetti collaterali, di cui alcuni transitori e limitati (come faccia cushingoide, insonnia, irritabilità, arresto della crescita e sintomi gastrointestinali) e altri molto più gravi, come ipertensione, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica. I corticosteroidi intralesionali, usati per trattare gli emangiomi della palpebra, possono portare a occlusione arteriosa. Dal 40 al 50% dei casi complicati dimostrano una risposta completa al trattamento giornaliero con interferon α sia 2a o 2b (da 1 x 106 a 3 x 106) con i primi segni di regressione dopo 2-4 settimane di trattamento. I frequenti effetti collaterali consistono di febbre e dolori muscolari all’inizio del trattamento. Tossicità ematologica ed epatica, ipotiroidismo e depressione possono inoltre insorgere. Neurotossicità con diplegia spastica e ritardi di sviluppo possono avvenire nel 10-30% dei casi. Un altro tipo di trattamento si basa sulla vincristina. L’efficacia è del 100% con 0,05 mg/kg o 1 mg/m2 una volta alla settimana con un’involuzione che inizia dopo 3 settimane di trattamento. Effetti collaterali significativi comprendono dolore JAW transitorio, neuropatia periferica, tossicità ematologica e inappropriata secrezione di ADH. Gli Autori riportano la loro esperienza con il propranololo, un β-bloccante dei recettori beta-adrenergici ben tollerato, non selettivo, comunemente usato per indicazioni cardiologiche, che può controllare efficacemente la crescita degli emangiomi. OBIETTIVO DELLA RICERCA E METODO L’esperienza fa riferimento a 32 bambini con emangiomi (21 soggetti di sesso femminile e 9 Maschi, in età media di mesi 4,2 all’inizio del trattamento), valutati clinicamente e con ultrasuoni e trattati con propranololo. Dopo una valutazione elettrocardiografica e ecocardiografica, il propranololo è stato somministrato partendo da una dose iniziale di 2-3 mg/kg die, suddivisa in 2-3 dosi. Sono state monitorate la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca durante le prime 6 ore di trattamento. In assenza di effetti collaterali il trattamento venne continuato a domicilio e il bambino venne rivalutato dopo 10 giorni di trattamento e poi ogni mese. Gli ultrasuoni vennero ripetuti dopo 60 giorni di trattamento. ISULTATI Sono stati osssrvati effetti immediati sul colore e sulla crescita dell’emangioma, che furono drammatici quando si trattava di bambini con dispnea, compromissione emodinamica e occlusione palpebrale. Negli emangiomi ulcerati la guarigione si è verificata entro due mesi. Il trattamento generale con corticosteroidi è stato sospeso entro poche settimane. Le ricadute sono state lievi e hanno risposto al ritrattamento. Gli effetti collaterali sono stati limitati e lievi. Solo un paziente sospese il trattamento per la comparsa di broncospasmo. 13 bambini erano stati trattati con corticosteroidi senza alcun effetto o al meglio con una stabilizzazione della lesione. Nessun paziente aveva ricevuto interferone o vincristina. Entro 24 ore dall’inizio del trattamento con propranololo, è stato costantemente notato un cambiamento di colore della lesione da rosso intenso a rosso spento, associato a uno sgonfiamento della lesione alla palpazione. Sintomi come dispnea e compromissione emodinamica sono regrediti in 48 ore, mentre l’apertura spontanea della palpebra si è verificata mediamente in 7 giorni (Figura 1). Le ulcerazioni dolorose sono guarite completamente entro due mesi (Figura 2). Dopo una drammatica risposta iniziale, l’emangioma continua a migliorare progressivamente rispetto sia al colore che alla tensione. A 60 giorni dall’inizio del trattamento agli ultrasuoni è stata osservata una regressione dello spessore massimo (in media del 40%). Figura 1. Paziente con occlusione palpebrale. Occlusione palpebrale a due mesi di età, dopo una settimana con trattamento con steroidi (2 mg/kg/die) e un giorno prima del trattamento con propranololo. Riapertura spontanea dell’occhio dopo trattamento con 2 mg/kg di propranololo al giorno. Ulteriore miglioramento dopo 2 mesi, mentre il trattamento viene sospeso progressivamente. Teleangectasie residue a 12 mesi di età, dopo sospensione del trattamento con propranololo. Figura 2. Paziente con emangioma ulcerato e doloroso. A. 5 mesi di età, 1 giorno prima del trattamento con propranololo. B. Inizio della guarigione, dopo 2 settimane di propanololo a 2 mg/kg/die. C. Ricaduta con limitata ulcerazione a 8 mesi di età dopo 3 mesi di trattamento con propranololo. Una guarigione completa è stata ottenuta dopo che il dosaggio del propranololo è stato portato a 3 mg/kg/die. Figura 3. Paziente a rischio di conseguenze cosmetiche e ulcerazioni per un largo emangioma del labbro inferiore. 4 mesi di età, un giorno prima del trattamento con propranololo. Dopo due mesi di trattamento con propranololo alla dose di 2 mg/lg/die. Dopo 3 mesi di trattamento con le stese dosi. Dopo 5 mesi di trattamento con propranololo alla dose di 2 mg/kg/die. Figura 4. Paziente con emangioma laringeo, pericoloso per la vita. Viene dimostrato il miglioramento della componente cutanea. Due mesi di età, il giorno prima del trattamento con propranololo. Sette giorni dopo l’inizio del trattamento con propranololo con un cambiamento di colore da rosso intenso a rosso meno vivo e ridotta tensione alla palpazione. Ulteriore miglioramento dopo 2 mesi di trattamento con propranololo alla stessa dose. Residue teleangectasie a 11 mesi di età dopo la cessazione del trattamento con propranololo. Il trattamento con corticosteroide (13 casi), è stato sospeso dopo poche settimane, senza nessuna ripresa successiva, in tutti i casi. Il trattamento con propranololo è stato sospeso in 15 casi all’età fra 6 e 14 mesi dall’inizio (media 9,4 mesi), o dopo 2-10 mesi (media 6,2 mesi). Alla cessazione del trattamento la lesione è quasi piatta, con residue teleangectasie (Figura 1,Figura 2, Figura 3, Figura 4). Nessuna ricaduta in 10 casi (durata del trattamento 11,2 mesi); lieve ripresa del colore in 4 casi (media 9 mesi) e lieve ricrescita in 3 casi (a 6, 9 e 10 mesi di età). Il propranololo venne ripreso in 2 casi, a 9 e 10 mesi. In 12 pazienti con interessamento delle palpebre, fu osservata una buona correzione dell’astigmatismo e della ambriopia. Sono stati osservati pochi effetti collaterali della somministrazione di propranololo (Tabella 1). In un paziente la pressione arteriosa era diminuita dopo 3 ore alla prima dose, mentre il bambino stava dormendo (62/25 mm Hg). Questo episodio si risolve spontaneamente senza alcun trattamento. Un bambino con respiro sibilante sospese il trattamento. Questo episodio comparve dopo 3 mesi di cura, in un bambino che venne ritenuto affetto da asma bronchiale non riconosciuta. Il broncospasmo migliorò dopo qualche giorno la sospensione del trattamento. L’efficacia del propanololo raggiunse il 100%, con i primi effetti entro poche ore dall’inizio del trattamento. L’effetto fu simile sia quando il trattamento è stato precoce che quando è stato tardivo. In caso d’intervento precoce tutte le ricadute, dopo la cessazione del trattamento, avvennero prima dell’età di 11 mesi. Questa caratteristica suggerisce che il trattamento ottimale con propranololo deve coprire almeno la fase proliferativa dell’emangioma, che usualmente è massima a 4 mesi di età, ma può durare fino a 8-12 mesi, specialmente se l’emangioma ha una componente sottocutanea. Per i trattamenti tardivi (iniziati dopo la fase proliferativa), gli Autori pensano che il trattamento debba essere continuati empiricamente fino a quando il miglioramento massimo non sia stato raggiunto. Gli angiomi sono anomalie vascolari. Questa definizione è volutamente scarna; esiste, infatti, una certa confusione, anche fra gli addetti ai lavori, quando viene trattato l’argomento angiomi, termine quest’ultimo che spesso viene utilizzato in modo improprio. È quindi opportuno provare a fare un po’ di chiarezza sulla questione chiarendo prima di tutto che cosa si intende con anomalie vascolari. Con la locuzione “anomalie vascolari” si fa riferimento a due entità nettamente distinte fra loro, ovvero i tumori vascolari e le malformazioni vascolari. La categoria dei tumori vascolari comprende varie tipologie di lesioni, fra queste gli angiomi (anche emangiomi). Gli angiomi, o emangiomi che dir si voglia, sono tumori infantili. Sono molto comuni (interessano fino al 10% della popolazione). Generalmente gli angiomi interessano l’area-testa collo (quasi i due terzi dei casi), ma possono colpire qualsiasi altra regione del corpo. Nel caso di angiomi superficiali, anche per un medico non specialista la diagnosi è estremamente facile, praticamente immediata; si presentano come macchie o masse relativamente piccole di colore rosso acceso. In altri casi, però, gli angiomi sono localizzati più in profondità e la diagnosi può non essere semplicissima; è quindi necessario ricorrere a test quali l’ecocolordoppler per avere la certezza diagnostica della lesione. Nella stragrande maggioranza dei casi gli angiomi hanno una storia clinica molto caratteristica; fanno la loro comparsa quando il bambino ha un paio di settimane di vita; per alcuni mesi (generalmente dai sei ai nove) crescono in modo molto rapido (fase proliferativa) dopodiché la loro crescita subisce un rallentamento e la lesione si stabilizza nel giro di tre o quattro mesi. A questo punto, le dimensioni dell’angioma cominciano a ridursi ed è apprezzabile anche un suo scolorimento; ci troviamo nella fase involutiva. Addirittura, in alcuni casi, l’angioma sparisce completamente. La fase involutiva termina generalmente quando il bambino ha 5-7 anni. Tipi e forme degli angiomi Esistono varie tipologie di angiomi a seconda di come si presentano dal punto di vista strutturale e morfologico. Gli angiomi piani, detti anche voglie o macchie di vino, sono chiazze vascolari non rilevate, di forma e volume variabili, modesti e localizzati oppure molto estesi su un intero arto o al volto. Il colore varia dal rosato al rosso vivo, accentuandosi durante gli sforzi e negli stati febbrili e attenuandosi invece nelle emorragie e, nelle donne, durante il periodo mestruale. Gli angiomi tuberosi superficiali formano una piccola rilevanza che interessa esclusivamente il derma, di forma emisferica o simile a una fragola. Possono essere sporgenti e di colore rosso vivo (le cosiddette voglie di fragola) o avere una sfumatura bluastra dovuta alla presenza di sangue venoso. Solitamente si ingrossano nelle prime settimane di vita, riducendosi gradualmente nei 6 mesi successivi e, in certi casi, scomparendo definitivamente verso i 7 anni di età. Gli angiomi sottocutanei o angiomi cavernosi sono caratterizzati da cavità multiple e irregolari, con vasi ematici solitamente maturi e con numerose malformazioni. Generalmente sono localizzati in sede ipodermica e possono contenere aree di linfangiomi, tessuto connettivo e grasso. Gli angiomi misti a due stadi sono formati da un angioma sottocutaneo sormontato da un angioma tuberoso superficiale, mentre gli angiomi stellari, per finire, constano di un punto rosso centrale leggermente sopraelevato, da cui si irradiano piccole teleangectasie a forma di stella. Angiomi: RICH e NICH L’andamento degli angiomi descritto nella parte iniziale dell’articolo è quello che si riscontra più frequentemente. Tuttavia, esistono eccezioni; queste sono rappresentate dai RICH (acronimo dei termini inglesi Rapidly Involuting Congenital Hemangioma, cioè Emangiomi Congeniti a Involuzione Rapida) e dai NICH (Non Involuting Congenital Hemangioma, ovvero Emangiomi Congeniti Non Involutivi). Gli angiomi congeniti a involuzione rapida sono lesioni piuttosto rare. Originano in utero, la loro fase proliferativa è piuttosto rapida e, altrettanto rapidamente vanno incontro a un’involuzione postnatale. Anche gli angiomi congeniti non involutivi sono lesioni poco frequenti; si originano in utero e si differenziano dagli angiomi congeniti a rapida involuzione perché nella vita postnatale non vanno incontro alla fase involutiva; di fatto non regrediscono o, se lo fanno, ciò avviene in misura risibile. La maggior parte degli angiomi si presenta come fenomeno isolato e il loro decorso è caratterizzato da benignità. Purtuttavia, seppur raramente, l’angioma può essere spia di una condizione clinica di maggiore severità. È il caso, per esempio, dei cosiddetti emangiomi a barba; si tratta di emangiomi localizzati nel terzo inferiore del volto; questa tipologia di angiomi è infatti associata alla presenza di angiomi sottoglottici, formazioni che si trovano sotto la glottide e che possono, aumentando di dimensioni, o dando luogo a emorragie (non infrequenti negli angiomi), creare problemi respiratori. Un altro caso è quello relativo alla presenza angiomi multipli, spesso associata a presenza di angiomi che interessano gli organi interni (angiomi viscerali) come, per esempio, il fegato (angiomi epatici); in presenza di angiomi multipli, quindi, è decisamente opportuno effettuare una risonanza magnetica per verificare la situazione del soggetto. Va ricordata poi l’importanza della presenza di angiomi di vaste dimensioni che interessano il volto, spesso associata a una condizione clinica, invero piuttosto rara, nota come sindrome PHACES (Posterior fossa malformations–Hemangiomas–Arterial anomalies–Cardiac defects–eye abnormalities–Sternal cleft and supraumbilical raphe syndrome); la sindrome in questione è caratterizzata da malformazioni della fossa cranica posteriore, angiomi, malformazioni arteriose, difetti cardiaci, malformazioni oculari e malformazioni sternali; queste ultime non sono sempre presenti; in questo caso si parla di sindrome PHACE. Come si trattano gli angiomi Nella stragrande maggioranza dei casi gli angiomi sono condizioni caratterizzate da un andamento benigno e tendono a regredire in modo spontaneo (eccezion fatta per gli angiomi congeniti non involutivi) e non è necessario intraprendere alcun tipo di trattamento. Vi sono però degli angiomi sui quali è necessario intervenire; circa il 10% degli emangiomi infantili, infatti, richiede un trattamento nel corso della fase proliferativa; il trattamento è ineludibile nel caso in cui l’emangioma sia localizzato in modo tale da causare un pericolo per la vita (per esempio gli angiomi presenti nelle vie aeree superiori e a livello epatico); è poi decisamente indicato in diverse altre situazioni; è questo il caso degli angiomi le cui dimensioni sono tali da creare importanti problemi a livello estetico ed essere causa di deformità secondarie; gli angiomi localizzati, per esempio, sul labbro, sull’orecchio o sulla piega nasale possono originare deformazioni a carattere permanente e problemi di tipo estetico che possono avere conseguenze anche dal punto di vista psicologico, sia nel bambino, sia nei genitori. Il trattamento va preso anche in considerazione nel caso di angiomi che, anche se non particolarmente grandi, siano tali da provocare problemi di tipo funzionale. In alcuni casi, per esempio, si hanno angiomi localizzati a livello della palpebra superiore che possono causare problemi a livello visivo (generalmente ambliopia, anisometria e astigmatismo). Il trattamento è indicato anche nel caso di angiomi a rischio di sanguinamento; di norma sono quegli angiomi localizzati in prossimità degli orifizi. L’approccio convenzionale nei casi più complessi prevede il ricorso ai corticosteroidi come trattamento di prima linea; il trattamento di seconda linea, invece, è costituito da interferone e vincristina. Non sempre il trattamento con corticosteroidi, anche in dosi elevate, dà luogo alle risposte sperate (le percentuali di risposta vanno dal 30 al 60% circa); quando presenti, i primi risultati sono visibili dopo circa due-tre settimane di trattamento. Il trattamento con corticosteroidi non è scevro da effetti collaterali, talvolta transitori e di importanza relativa, talvolta molto seri (in alcuni soggetti si osserva ipertensione e cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica). Circa una metà dei casi di angiomi complicati, rispondono benissimo al trattamento con interferone. La risposta al trattamento si nota dopo circa 2-4 settimane. La terapia con interferone è spesso gravata, nelle sue fasi iniziali, da effetti collaterali che consistono, generalmente, in febbre e dolori muscolari. Si registrano anche, seppur meno frequentemente, problemi di una certa gravità quali, per esempio, intossicazione epatica, intossicazione ematica, depressione, ipotiroidismo. Non sono infrequenti ritardi nello sviluppo (10-30% dei casi circa). Il trattamento con vincristina è generalmente efficacissimo; l’involuzione degli angiomi è visibile di solito dopo tre settimane di trattamento. Anche la terapia con questo farmaco è gravata di diversi effetti collaterali; i più significativi sono intossicazione ematica, neuropatia periferica, dolore alla mandibola, inappropriata secrezione di vasopressina (ormone antidiuretico). Significativi risultati sono stati ottenuti negli ultimi anni con un beta-bloccante dei recettori beta-adrenergici, il propranololo, farmaco generalmente utilizzato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa; diversi autori riferiscono che il trattamento con propranololo consente in molti casi di impedire la crescita dell’angioma e di velocizzarne la fase involutiva. Generalmente la terapia con propranololo non dà luogo a effetti collaterali significativi. Quando le terapie farmacologiche risultano parzialmente efficaci o, addirittura, completamente inefficaci, viene preso in esame il ricorso ad altre tipologie di trattamento; fra queste si ricordano la laserterapia, la criochirurgia, l’embolizzazione, la chirurgia plastica e la radioterapia. Il ricorso alla radioterapia viene di solito riservato a quei rari casi in cui le tecniche chirurgiche non sono in grado di risanare il tessuto (è il caso, per esempio, degli angiomi ossei e degli angiomi orbitali). La tecnica radioterapica prevede, di solito, l’applicazione per contatto di piccole placche cariche con isotopi radioattivi. |
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